中国药科大学陈塔城和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种类似的慢官能肾病皮肤病，影响约2-4%的世界人口。银屑病可划分怪异改型银屑病、脓疱改型银屑病、骨髓改型银屑病和皮肤病改型银屑病。无论哪种类改型，其三组织学和病理学特征都与之具体，包括血管增生所致、湿润异常、基底细胞会分化，以及值得注意的免疫细胞会显现显露来，如T细胞会、当中官能巨噬细胞会和细胞会会。与其他自身免疫官能疾病和肾病疾病一样，银屑病复杂的发病有助于决定了药物研发的多向官能和多途径官能。事实上，针对自身免疫官能和上皮细胞过程的脊椎动物核酸，引人注意是Belimumab(Benlysta)，在产妇护理多方面做显露了贡献。尽管自身免疫官能疾病如类风湿官能皮肤病(RA)和系统官能白斑狼疮(SLE)的治疗赢得了重大进展，但几乎迫切需要有效地的治疗。

NF-κB游离激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的独创之当中NF-κB河口信号外周当中TNF超家族反之亦然配体的受体。NIK细胞内的功能障碍致使许多自身免疫官能疾病和肾病疾病的发生。虽然NIK核酸类固醇和对系统官能白斑狼疮和毒素游离的血液上皮细胞和损伤的已经获取比较好的属实，但尚未有NIK核酸类固醇和作为潜在的银屑病治疗步骤的报导。本论文报导了将NIK核酸作为治疗银屑病的载体药物的推测与药效评估。

代表官能的NIK类固醇和结构上

基于结构上的药物结构设计

吲哚环己烷硫1是由安进公司研发的NIK类固醇和，通过深入研究其同素异形体上，推测盐酸区的空间大小不一允许关上四氢吡咯环而接入属于自己转用基。因此，原作者将硫1作为Hit硫，利用四氢吡咯开环、氨基氮亚胺、加进水与官能团等结构上结构设计，获取属于自己骨架分子12k，并在此期间进行时结构上的构建。

SAR研究课题：

原作者首先对水与官能团进行时了润色，加进吗环己烷、、等官能团，推测成分吗环己烷的硫12f对NIK具备最较高的诱发活官能。

在预设吗环己烷官能团后，原作者又先前对羧酸醇和视频进行时构建，预设苯基环的羧酸醇和能保持一致对NIK的最佳活官能。

在以上二次构效人关系探索后，原作者对氮并吡咯双环进行时了替换，最近-NH-短剧在铰链结合方式而下确保最佳的氢键粒子。

原作者在J774腹腔细胞会会的一氧化氮(NO)生产诱发活官能和对从肾脏分离的原代T细胞会的抗增殖活官能来连续官能优选显露的硫。这些数据说明，硫12f是一种较高效的抗炎的NIK类固醇和，并进行时进一步的研究课题。

由于化后12f是混旋体，原作者对其进行时了手官能拆分获取硫22和23，而硫22对NIK的活官能比23要强11倍近。

同时，原作者也在268种激酶上连续官能了硫12f的选择官能，该硫选择官能极强。

原作者评估了硫12f对BEAS-2B细胞会分泌的IL-6和J774细胞会会具体炎官能基因的理解。硫12f能值得注意地诱发IL-6的分泌，增加TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

之后，原作者进一步在体内探索了硫12f对IMQ游离的银屑病的脊椎动物活官能。比起静态三组，给药三组缓解了侵袭官能白斑、肿胀、斑纹等皮炎表改型。而且，Elisa检测THFα和IL-17A值得注意增加，并显现出剂量依存人关系。

银屑病病变的结构上是表皮和网状三组织细胞会所致增殖和细胞会会等免疫细胞会显现显露来。与静态三组比起，给药三组豚鼠的皮肤Ki-67+细胞会数量引人注意减少。免疫荧光图象说明，给药三组增加了皮肤细胞会会募捐作用。

硫12f通过载体NIK表现显露剂量依赖于官能诱发NF-κB闭环。静态三组当中NIK河口的p52水平引人注意较少于给药三组，且存有剂量依赖于人关系。原作者还推测了与NF-κB信号闭环具体基因的理解,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而的测试了NIK的在发展当中关键作用。这些最近,12f通过载体NIK来调节NF-κB信号闭环的激活，缓解表皮和网状细胞会增殖和细胞会会显现显露来。

总结：

在本研究课题当中，通过结构上活官能人关系研究课题，硫12f被比对为对268种野生改型激酶具备较高选择官能的较高效NIK类固醇和。硫12f分别对细胞会会(J744)和肾脏T细胞会造成的NO强烈诱发和抗增殖活官能。硫12f在PK官能质和对LPS游离的BEAS-2B细胞会IL-6分泌的阻断能力多方面优于安进公司研发的已知NIK类固醇和。这项指导为NIK类固醇和的结构设计和研发提供了一个属于自己基本概念，并首次提显露了将NIK类固醇和作为治疗银屑病新步骤的可能官能。

注释：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.